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在自身免疫性疾病中，阻断关键免疫效应环节通常可迅速缓解症状，但能否通过精准调控免疫网络实现长期免疫耐受，一直是临床研究关注的核心问题。重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种获得性神经–肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。其临床特征为骨骼肌易疲劳和波动性肌无力，常累及眼外肌、延髓肌群以及四肢近端肌群。流行病学数据显示，MG的全球患病率约为12.4/10万人[1]。根据自身抗体特征，MG可分为乙酰胆碱受体（AChR）抗体型、肌肉特异性激酶（MuSK）抗体型、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体型等亚型，其中AChR抗体是最常见的致病性抗体[1]。
补体系统在抗AChR抗体阳性MG的发病过程中发挥着关键作用。近些年来，靶向C5的补体抑制剂通过高亲和力特异性结合补体蛋白C5，阻断C5裂解成C5a和C5b，从而有效抑制C5a诱导的促炎细胞趋化性和C5b诱导的膜攻击复合物（MAC）的形成，其在难治性抗AChR抗体阳性全身型MG（gMG）患者中的疗效已在III期临床试验中被证实[1]。此外，近期的多项研究提示，C5补体抑制剂的作用并不限于补体通路，还涉及T/B细胞调控和全身代谢稳态，其机制更为复杂且多面[2-6]。当前MG的临床治疗核心理念正在从“病理环节拦截”走向“免疫重塑”，以重塑神经–肌肉接头的免疫稳态为目标。然而，重塑免疫稳态是否只能依赖调节抗体生成路径？最新证据对此可能会有新的答案与启发。
一项前瞻性细胞学研究纳入了3例C5补体抑制剂早期应答的难治性抗AChR抗体阳性gMG成人患者（年龄范围：62~77岁），随访约3个月发现[2]：
CD4+T细胞：记忆T细胞活化标志物（HLA-DR、Ki-67）水平下降，滤泡辅助T细胞（Tfh）减少，而调节性T细胞（Treg）比例增加，提示免疫应答活化程度减弱，过度活跃的免疫反应得到控制。
CD8+T细胞：出现CD57提示CD8+T细胞已进入终末分化阶段，增殖潜能下降；出现TIGIT提示功能耗竭/抑制性状态增强。
B细胞：活化迁移性记忆B细胞数量下降，提示抗体生成活跃度降低。由于这类B细胞通常参与向浆细胞分化、产生自身抗体（如抗AChR抗体），其下降意味着自身抗体来源被削弱。
先天免疫细胞：树突状细胞和巨噬细胞减少，提示抗原呈递与促炎细胞因子释放减弱，先天免疫活化水平下降，有助于削弱对适应性免疫的持续驱动。部分患者的自然杀伤（NK）细胞数量上升，提示免疫监视与清除异常免疫细胞功能增强，可能帮助维持免疫平衡。
以上结果表明，C5补体抑制剂能够通过抑制补体活化，间接促进适应性免疫去炎症化，推动免疫耐受的重建：其机制在于阻断C5裂解，减少C5a生成，从而降低对免疫细胞表面C5a受体（C5aR1）的刺激，减弱T、B及树突状细胞的活化信号。
另一项蛋白质组学与代谢组学研究[3]（n=10，随访3-12个月）发现，接受C5补体抑制剂治疗的患者在代谢和信号通路上发生了改变，相较于硫唑嘌呤治疗者和新诊断患者，其MAPK和花生四烯酸（AA）通路受到抑制，并伴随氧化应激相关蛋白表达的下降。
代谢途径：C5补体抑制剂组ALOX5水平降低，下游代谢物 5-HPETE、白三烯A4（LTA4）减少，而 PGH2无变化，表明其特异性抑制AA的白三烯生成通路，ALOX5及LTA4水平下降提示补体C5a信号被阻断后，下游炎症介质合成受到。
信号通路：MAPK通路被抑制，MAPK通路抑制意味着T细胞、B细胞等免疫细胞的活化与炎症因子表达下降，提示细胞因子驱动的炎症反应减弱。
蛋白质组学：氧化应激相关蛋白表达下调，反映出炎症驱动的代谢负担减轻，提示能量代谢环境趋向稳态，有利于长期免疫平衡的维持。
综上，C5补体抑制剂通过抑制MAPK与AA通路，削弱补体驱动的炎症放大机制，不仅减少了炎症介质生成，还从信号传导层面推动炎症环境恢复至稳态。此外其还能降低氧化应激水平，修复代谢环境，帮助免疫系统恢复稳定且可持续的能量状态，为维持免疫耐受提供了支持。
血清补体活化产物：AChR抗体阳性gMG患者的血清中C3a、C5a及sC5b-9水平升高，提示了其作为疾病监测指标的潜力[4]。
Obaid等开发了一种基于细胞的检测方法，能够评估AChR自身抗体介导的补体激活与MAC形成。研究发现，不同患者抗体致病性存在异质性，这将有助于识别最有可能从C5补体抑制剂治疗中获益的患者群体[5]。
体外可视化模型：肌细胞表面MAC沉积可以直观反映补体活化程度，与血浆sC5b-9结果一致[6]。
依库珠单抗真实世界应用：意大利多中心队列研究显示，患者在随访48周内MG-ADL（重症肌无力日常生活活动能力量表）和QMG（定量重症肌无力量表评分）持续改善，糖皮质激素使用剂量平均每月减少13.1mg[7]。
瑞利珠单抗（长效C5补体抑制剂）：瑞利珠单抗采用每8周静脉输注一次的给药方案。CHAMPION-MG研究显示，在长期随访中瑞利珠单抗可持续维持疗效：MG-ADL较基线]。
泽卢克布仑钠：RAISE研究显示，泽卢克布仑钠治疗第1周时MG患者MG-ADL评分即快速降低，第12周时该组患者MG-ADL评分与基线相比的变化显著优于安慰剂组（P = 0.0004）[9]。
未来方向：除抑制补体C5外，因子B抑制剂（如iptacopan）、RNA干扰剂（如cemdisiran）等正在开发中，未来可能开拓更多的治疗选择。
C5补体抑制剂的作用可分为三个层面：首先是直接阻断C5裂解，抑制MAC形成，快速减轻炎症和损伤；其次具有免疫重塑作用，使Tfh细胞水平下调、Treg细胞水平上调、B细胞活化下降、CD8⁺T细胞功能耗竭，体现“免疫稳态重建”趋势；最后是再平衡代谢通路与炎症介质信号传导，抑制MAPK/AA通路，减少氧化应激，使炎症代谢环境得到修复。此外，C3a、C5b-9及功能性MAC可能作为潜在的疗效预测和监测指标，为精准分层治疗提供可能。C5补体抑制剂在gMG中的作用机制已超越单一的补体阻断，其通过影响免疫细胞群体、代谢通路调控及可转化标志物的动态变化，促进了疾病缓解和免疫稳态化。这一发现不仅深化了对药物作用机制的理解，也为未来精准治疗、疗效预测以及新一代补体靶向药物开发提供了方向。
[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组 . 中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）[J]. 中华神经科杂志, 2025, 58(7): 721-741.
所有使用依库珠单抗和瑞利珠单抗的患者必须接种四价脑膜炎疫苗（ACYW135），在有条件的情况下接种B型疫苗。
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